Pellet và kĩ thuật bào chế pellet

I/ Đại cương về pellet

1. Thế nào là pellet

• Những hạt thuốc nhỏ, hình cầu hoặc gần cầu, đường kính 0.25-1.5mm; gồm tiểu phân DC+TD
• Là bán thành phẩm cho các dạng thuốc nang, viên nén

2. Ưu nhược điểm của pellet

   • Ưu điểm:

• Dễ phân tán đều khắp dạ dày vàhạn chế kích ứng tại chỗ của DC; giảm nguy cơ tổn thương niêm mạc dạ dày
• Khắc phục hiện tượng dồn liều, bùng liều
• Phối hợp các dược chất tương kỵ vào nhau
• Dễ bao do hình câu
• Dễ kiểm soát giải phóng dược chất 
  • Nhược điểm
• Quá trình kéo dài, chi phí cao, thiết bị chuyên dụng
• Mức độ đồng nhất của pellet :tỷ trọng, kích thước ảnh hưởng đến độ đồng đều hàm lượng của các sản phẩm cuối

3. Thành phần của pellet: gồm dược chất+ tá dược

Tá dược tạo cầu: Cellulose vi tinh thể (PH 101) , hỗn hợp cellulose vi tinh thể; NaCMC; chitosan

• Giúp cho các pellet thành hình cầu
• Tạo các đoạn sợi ép có độ dẻo cần thiết; tham gia liên kết tạo ra cho pellet có đủ độ bền cơ học
• Avicel hay dùng nhất

II/ Các phương pháp bào chế pellet

2 phương pháp: đùn-tạo cầu; bồi dần

1. Phương pháp đùn-tạo cầu

   • Sơ đồ quy trình:

Nghiền, râyàtrộnànhào, ủàđùnàtạo cầuàsấy

                                    

 

                                          Tá dược dính lỏng

• Mô tả quá trình:

• Nghiền, rây
• Nghiền:

+nguyên lí: do lực va chạm, mài mòn,nén,..làm phá vỡ kết tập tiểu phân

+Mục đích : giảm kích thước tiểu phân, lựa chọn phân bố kích thước tiểu phân phù hợp.

+Nguyên tắc nghiền: tỷ trọng lớn thì nghiền mịn hơn,…

+Thiết bị nghiền: nghiền bi, búa,mâm,..

+kích thước tiểu phân có ảnh hưởng lớn đến tốc độ hòa tan DC; dạng cầu, và độ xốp của pellet: Bột thô cho các pellet có độ xốp cao hơn.

+Kiểm soát kích thước tiểu phân: Rây

• Rây

+Mục đích: kiểm soát kích thước tiểu phân, lựa chọn phân bố tiểu phân cho phù hợp

+Các yếu tố ảnh hưởng đến rây: hình dạng tiểu phân, đường đi của tiểu phân, hàm ẩm của khối bột. Ẩm quá sẽ khó sấy

+Thiết bị rây: Rây rung

• Trộn
• Mục đích: đảm bảo độ đồng nhất của khối bột
• Nguyên tắc trộn: đồng lượng; tá dược trơn trộn sau cùng
• Thiết bị trộn:

+Máy trộn không nhào lộn: hình trụ, chữ V, hình lập phương

+máy trộn có nhào lộn : hình chữ Z

• Trộn có ảnh hương đến chất lượng pellet: độ đồng đều hàm lượng
• Nhào, ủ
• Tiến hành: đưa tá dược dính lỏng vào khối bột để nhào ẩm, và ủ trong điều kiện nhiệt độ, độ ẩm nhất định
• Máy nhào trộn có thể làm nóng khối bột( do ma sát), bay hơi pha lỏng(sấy); ảnh hưởng đến độ dẻo của khối bột. Lượng tá dược dính cho vào vừa đủ, nhiều quáàkhối bột quá nhão, làm các sợi đùn dính vào nhau; hoặc ít quáàkhông đủ dẻo để vo. Cần xác định độ ẩm tối ưu cho khối bột
• Ủ: mục đích để pha lỏng phân bố cân bằng trong toàn bộ khối ẩm: nước ủ lâu; ethanol ủ ngắn
• Độ tan của DC trong dịch ẩm cũng ảnh hưởng đến lượng dung dịch cần thiết để tạo khối ẩm vừa đủ dẻo
• Trình tự phói hợp các thành phân trong quá trình tạo khối ẩm cũng ảnh hưởng đáng kể đến khả năng GPDC của pellet.
• Thiết bị nhào ẩm: trộn hình chữ V
• Đùn, tạo cầu
• Khối ẩm được nén qua đĩa đục lỗ theo hướng trục và hướng tâm, tạo sợi được cho vào một đĩa quay trong một khối trụ cố định, trong quá trình đó sợi đùn sẽ bị bẻ gẫy và vo tròn.
• Khối ẩm được nén bằng hai trục lô có đục lỗ quay ngược chiều nhau
• Khối ẩm được đùn qua lưới rây bằng tác động của một thanh lắc. Trong cách này, lưới rây phải bền, khối ẩm nhão hơn.
• Lượng đưa vào máy vo càng lớn làm tăng độ cứng, giảm độ cầu. Dc có thể di chuyển ra bề mặt pelletàkhông đông đều về hàm lượng
• Sấy : có thể sấy tĩnh, hoặc sấy tầng sôi

Làm khô nhanh ở nhiệt độ caoàpellet xốp hơn.

• Thiết bị đùn tạo cầu:
• Các yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng pellet-Yếu tố công thức

• Nguyên liệu: kích thước tiểu phân, phân bố kích thước tiểu phân, hình dạng, tỷ trọng, độ tan, độ ổn định;..
• Lượng tá dược cho vào-Yếu tố quy trình
• Ảnh hưởng của lượng tá dược dính cho vào: vừa đủ để tạo khối bột có hàm ẩm nhất định theo yêu cầu

Yếu tố đánh giá	Ít tá dược dính	Nhiều tá dược dính
Quá trình đùn	Khô quá khó đùn	Chảy nước giữa các mắt đùn
Sợi đùn	Cos răng cưa, đều, ngắn	Dính vào nhau, dài
Quá trình vo	Nhiều bụi	Hạt cầu dính rất nhiều vào máy
Hạt sau vo	Hạt nhỏ;Không mịn; không nhẵn	Cầu nhẵn, rất nhiều hạt to
Hiệu suất	thấp	Rất thấp

 

• Ảnh hưởng thời gian nhào, tốc độ nhào

Thời gian nhào vừa đủ để cho khối bột được phân bố đều tá dược dính lỏngàtối ưu

Tốc độ nhào vừa đu

• Ảnh hưởng thời gian ủ: Phải ủ trong thời gian thích hợp đủ để cho nước, dung môi cân bằng trong khối ẩm; hỗn hợp tá dược trương nở đủ thì vo mới dễ dàng và tạo cầu.
• Ảnh hưởng của thời gian vo, tốc độ vo

Thời gian: Vo ít quáàkhối bột chưa đủ cầu; hạt nhỏ; kích thước không đồng đều; vo lâu quáàpellet dính vào nhau. Dính lên thành vo

Tốc độ: thấp quáànhiều hạt to,không đều, hạt nhỏ hình trứng; cao quáàhạt văng ra thành bình, dính vào nhau, không đều, độ cầu giảm, nhẵn giảm

• Ảnh hưởng của sấy:Phương pháp sấy; nhiệt độ sấy, thời gian sấy, tốc độ sấy

+Phương pháp sấy:

Sấy tĩnh: hạt không cầu, không nhẵn

Sấy tầng sôi: hạt cầu, hạt nhẵn

+Nhiệt độ: cao quáàđộ ổn định của Dược chất

Thấp quáàhàm ẩm ko đạt

+thời gian sấy: tối ưu

+tốc độ sấy:sây nhanh àhạt xốp

• Tốc độ đùn: độ chắc của pellet
• Đường kính mắt sàng: kích thước hạt, phân bố kích thước hạt
• Thiết bị đùn
  • Ưu nhược điểm của phương pháp đùn tạo cầu

Ưu điểm: pellet có độ bền cơ học cao, kích thước đồng nhất, tròn đều, năng suất cao, tiện dụng cho bước bao màng về sau

Nhược điểm: đòi hỏi có thiết bị chuyên dụng

2. Phương pháp bồi dần

Bồi dần từ bột, hoặc dung dịch, hỗn dịch lên nhân trơ

Cơ chế hình thành pellet từ bồi dần:

-Bồi dần từ dung dịch hoặc hỗn dịch:

+ Dung dịch: lực liên kết tạo ra bởi cầu nối rắn giữa các tiểu phân với nhau khi dung môi bay đi

+ Hỗn dịch: cầu nối hình thành giữa các tiểu phân chủ yếu do sự có mặt của tá dược dính, nên nồng độ tá dược dính phải cao hơn so với bồi dần bằng dung dịch.

-Bồi dần bằng bột mịn

+ Phun tá dược dính trước, sau đó rắc bột

+ Lực liên kết giữa các tiểu phân

+ quá trình trên cứ tiếp diễn khi thu được các pellet có kích thước tương ứng

+Sự đồng đều về kích thước

• Ưu điểm của pp bồi dần: pellet tròn đều, có độ bền cơ học cao, đơn giản , dễ thực hiện
• Nhược điểm: năng suất và hiệu suất thấp, thời gian kéo dài.

Pp bồi dần có thể thực hiện trong thiết bị tầng sôi cải tiến cho năng suất cao, độ xốp cao, nhưng đắt tiền.

• Thiết bị bào chế theo pp bồi dần

+ Nồi bao truyền thống: xem bài bao viên, viên tròn

+Nồi bao cải tiến: nồi cấu tạo bởi 2 lớp, lớp bên trong đục rất nhiều lỗ

+Thiết bị bao tầng sôi : xem thuốc cốm

3. Pp phun sấy

• Cấu tạo của thiết bị phun sấy: bộ phận thổi gió nóng, buồng sấy, bình chứa pellet, bình chứa dịch phun sấy, bơm nhu động, vòi phun dịch
• Nguyên tắc: chuyển trực tiếp dung dịch/hỗn dịch DC+TD thành pellet

Dạng hỗn dịch của thuốc và tá dược trong dung dịch dính được phun sấy trong thiết bị phun sấy dưới dạng phun mù hoặc giọt nhỏ để bốc hơi trong luồng không khí nóng; các giọt nhỏ được khô ngay lập tức thành các tiểu phân hình cầu. Các tiểu phân được tách khỏi hỗn hợp bằng cách thổi qua cyclon. Kích thước của pellet phụ thuộc vào kích thước của vòi phun; tốc độ phun; nồng độ của hỗn dịch

• Ưu điểm:

+ Hạt tồn tại trong buồng sấy rất ngắn vàđây là phương pháp tạo hạt tốt cho những dược chất không bền bởi nhiệt

+hạt tạo ra có hình giống hình cầu, có khả năng chảy tư do và tính chịu nén cao

4. Pp đông tụ

• Nguyên tắc: phun dịch ở trạng thái chảy lỏng của DC+TD vào luồng không khí lạnh nhờ thiết bị giống như thiết bị phun sấy. Các giọt lỏng được làm lạnh xuống dưới điểm chảy của chất mang và đông rắn lại.
• Ưu điểm: pellet thường hạt cầu có kích thước nhỏ; ko có sự tham gia của dung môi nên pellet hình thành ko có lỗ xốp, rất bền về mặt cơ học
• Nhược điểm: ko lỗ xốp, khó rã; chất mang hoặc hỗn hợp chất mang phải có điểm chảy xác định hoặc có khoảng chảy hẹp.